למה זה עובד על אחד ולא על אחר

הרעיון שלבני אדם יש כימיה אישית הוא ישן יותר ממה שנדמה. הביולוג ג׳ון הולדיין ניסח ב־1949 את הציפייה שתגובות חריגות לתרופות ינבעו מייחוד ביוכימי של הפרט. ב־1956 מצא ורנר קאלוב וריאנט של אנזים אחד שמסביר למה אצל אנשים מסוימים השפעתו של חומר מרדים נמשכת הרבה מעבר לצפוי — זהו הסיפור האנושי הראשון שפוענח במלואו מקצה לקצה. ב־1957 פרסם ארנו מוטולסקי מאמר שנקרא ״תגובות לתרופות, אנזימים וגנטיקה ביוכימית״, ובאותה שנה זוהה חסר תורשתי באנזים אחר שמפרק תרופה לשחפת, ועמו החלוקה בין מפרקים ״מהירים״ ל״איטיים״. את השם לתחום נתן ב־1959 הגנטיקאי הגרמני פרידריך פוגל. בעורף כל זה עמדה תצפית ממלחמת העולם השנייה על חיילים שפיתחו פירוק־יתר של תאי דם אחרי תרופה נגד מלריה; חלקים מרכזיים בסיפור ההוא, ובכללם מי היו הנבדקים ובאילו תנאים, אינם מתועדים היטב ולכן לא ייאמרו כאן.

התמונה שהפכה את זה לתחום התקבלה ב־1977. חוקרים בלונדון נתנו למשתתפים מנה אחת של תרופה ללחץ דם, מדדו בשתן את היחס בין החומר המקורי לבין התוצר שלו, ושרטטו את התוצאות. ציפו לגבנון אחד. התקבלו שניים. כעשרה אחוזים מן הנבדקים האירופים פשוט לא פירקו את החומר. עבודה מקבילה על חומר אחר לגמרי מצאה את אותו פיצול בדיוק, ובבדיקה משפחתית התברר ששתי התכונות עוברות יחד בתורשה. היסטוגרמה בעלת שני גבנונים במקום עקומת פעמון — זו התמונה שממנה צמח כל מה שבא אחריה.

האנזים עצמו בודד ב־1985 ומוקם על כרומוזום 22 בסוף העשור. היום ממיינים אנשים לארבע קבוצות לפי כמה עותקים פעילים יש להם ובאיזו יעילות: מפרקים איטיים, ביניים, רגילים, ומהירים במיוחד. הקבוצה האחרונה נוצרת בדרך מוזרה — שכפול של הגן, כך שעל אותו אלל יושבים כמה עותקים פעילים. וכאן ראוי להיזהר במספרים, כי הם משתנים לגמרי לפי האוכלוסייה הנמדדת: מפרקים איטיים הם כשלושה עד עשרה אחוזים מן האירופים ובערך אפס עד אחוז אחד מן הסינים והיפנים, ואילו מפרקים מהירים במיוחד הם אחוז או שניים בעולם — אבל עד עשרים ושמונה אחוזים בקרב צפון אפריקנים, אתיופים וערבים. הסקירות חלוקות ביניהן על המספרים האלה, וההסבר המוצע לריכוז הגבוה באזור ההוא הוא השערה ולא ממצא.

בשביל להבין למה זה משנה בכלל, כדאי לראות מולקולה אחת: קודאין. קודאין עצמו כמעט אינו נקשר לקולטן שאליו הוא מיוחס. הוא הוראה לייצר את החומר הפעיל, ולא החומר הפעיל. אותו אנזים בדיוק הוא שמסיר ממנו קבוצה כימית והופך אותו למורפין, וזה אינו המסלול הראשי אלא מיעוט: כחמישה עד עשרה אחוזים בלבד הולכים לשם, בעוד שכשמונים אחוזים הופכים לתוצרים לא פעילים ומופרשים. כלומר כל ההשפעה תלויה במסלול צדדי שעובר דרך אנזים אחד שמשתנה מאדם לאדם. זו כל הנקודה, ואין מעבר לה שום דבר שאפשר או ראוי לומר כאן על אנשים מסוימים.

ולא רק הגנים שלנו משתתפים. ביולי 2013 פורסם בכתב העת ״סיינס״ ממצא יפה במיוחד: חיידק מעיים בשם אֶגֶרְתֶלָה לֶנְטָה מנטרל את הדיגוקסין, תרופת לב ותיקה. החוקרים מצאו שני גנים שהיו כמעט שקטים בתרבית — ונדלקו בעוצמה ברגע שהוסיפו את התרופה. החיידק אינו מפרק את החומר במקרה; הוא מגיב לו. והפרט המכריע: החיידק נמצא בכל דגימות הצואה שנבדקו, אבל רק זן אחד שלו נשא את שני הגנים. השאלה אינה אם יש לך את החיידק אלא אם לחיידק שלך יש את הגן. מתוך עשרים אנשים בריאים, שישה פירקו מעט וארבעה עשר פירקו הרבה. בעכברים נמצא גם שחומצת אמינו אחת במזון מעכבת את הפירוק הזה. וההערה ההיסטורית: כבר ב־1981 נצפה שטיפול אנטיביוטי מעלה את רמות אותה תרופה בדם. שלושים ושתיים שנים חלפו בין תצפית אמינה לבין שמו של האחראי.

ולסיום, מה שלא ידוע — וזה חשוב יותר ממה שידוע. אף סקירה מהימנה שנבדקה כאן אינה מוכנה לנקוב באחוז שמסביר כמה מן השונות בין אנשים מקורה בגנטיקה. היעדר המספר הוא הממצא. ומה שיש הוא שדה שנוי במחלוקת: ב־2023 פורסם מחקר אירופי רחב שבדק אם בדיקה גנטית מקדימה בפאנל של חמישים וריאנטים בשנים עשר גנים מפחיתה תופעות לוואי. התוצאה שדווחה הייתה עשרים ואחד אחוזים מול עשרים ושמונה וחצי, יחס סיכויים 0.70. אלא שהמחקר היה פתוח — כולם ידעו מי בקבוצה מי — ותוצאת המדידה המרכזית הייתה דיווח עצמי של המטופלים. ארבעה חוקרים מאוניברסיטת דנדי פרסמו באותו כתב עת מכתב שכותרתו אומרת שהתועלת אינה ברורה, וצוות המחקר השיב. מי שקורא את הפרק הבא יזהה את הצירוף הזה מיד, כי הוא בדיוק מה שהפרק הבא מלמד לא לסמוך עליו.