פלצבו, נוצבו, ומה שנמדד ביניהם

הנרי ביצ׳ר, מרדים באוניברסיטת הרווארד, הציג ב־7 ביוני 1955 בכנס באטלנטיק סיטי הרצאה בשם ״הפלצבו רב העוצמה״. הוא אסף חמישה עשר מחקרים, שבעה מהם של קבוצתו, אלף שמונים ושניים מטופלים, ודיווח שכשלושים וחמישה אחוזים מהם הוקלו כראוי על ידי תכשיר ריק. הטיעון שלו היה מעודן יותר ממה שנשאר ממנו: הוא טען שהתופעה נוגעת לתגובות סובייקטיביות, ושהעקביות של אותו שיעור בין מצבים שונים כל כך מרמזת על מנגנון משותף. והייתה בעבודה שלו בעיה אחת, מבנית ופשוטה: לא הייתה בה קבוצה שלא קיבלה דבר. הוא מדד שינוי אצל אנשים שקיבלו תכשיר ריק, וייחס את כל השינוי לתכשיר.

ב־1997 פרסמו גונבר קינלה והלמוט קינה ניתוח מחדש של אותם נתונים עצמם. המסקנה שלהם חדה: בנתוני המקור לא נמצאה עדות לאפקט פלצבו כלל. הם מנו עשרה גורמים שמייצרים אפקט מדומה כשאין קבוצת ביקורת — החלמה ספונטנית, תנודות טבעיות בסימפטומים, נסיגה לממוצע, טיפול נוסף שניתן במקביל, שינוי טיפול תוך כדי, הטיות סולם, משתני תגובה לא רלוונטיים, תשובות מנומסות, כניעה של נבדק לניסוי, וציטוט שגוי של מקורות. כל העשרה נובעים מאותו חוסר אחד. אם רוצים לזכור דבר אחד מן הפרק הזה, זה הדבר: בלי הזרוע שלא קיבלה כלום, מודדים זמן, מזג אוויר, מצב רוח ונימוס — וקוראים לזה כדור.

מה שהתקבל כשמדדו כראוי הוא הרבה פחות מרשים ממה שמספרים. סקירת קוקרן שבחנה התערבויות פלצבו בכל המצבים הקליניים כללה מאתיים ושניים ניסויים עם נתונים ברי־חילוץ, כשישה עשר אלף וחמש מאות משתתפים, ושישים מצבים רפואיים. בתוצאות בינאריות — קרה או לא קרה — הסיכון היחסי היה 0.93, ורווח הסמך נוגע כמעט באחד. בתוצאות רציפות גודל האפקט היה 0.23־, ובכאב 0.28־. מה זה אומר במונחים שאפשר לצייר: על קו באורך מאה מילימטרים שבו מסמנים כאב, מדובר בכשבעה מילימטרים. זה כל אפקט הפלצבו המפורסם בשיאו המטא־אנליטי. וגרוע מזה: האפקט גדל ככל שהשיטה חלשה יותר. ארבעה ניסויי דיקור גרמניים נתנו כשישה עשר מילימטרים; שלושה ניסויי כאב באיכות מתודולוגית גבוהה נתנו שלושה. החוקרים עצמם דירגו את הסיכון להטיה כנמוך בשמונה אחוזים בלבד מן הניסויים, וכתבו במפורש שקשה להבחין בין השפעת פלצבו על דיווח המטופל לבין הטיה בדיווח עצמו.

ובכל זאת יש כאן דברים אמיתיים שנמדדו, והם מעניינים יותר מן הסיפור העממי. ב־1978 פורסם ניסוי בכאב לאחר עקירת שן בינה: נלוקסון, חוסם של קולטני האופיואידים, לא שינה דבר אצל מי שלא הגיב לתכשיר הריק, אבל החזיר את הכאב אצל מי שכן הגיב. כלומר הציפייה הפעילה מערכת אופיואידית פנימית שאפשר לחסום. ב־1999 הראו אמנציו ובנדטי משהו עדין עוד יותר, על מאתיים עשרים ותשעה נבדקים בשתים עשרה קבוצות: כשמתנים אדם מראש במורפין, תגובת הפלצבו שלו נחסמת על ידי נלוקסון; כשמתנים אותו בחומר אחר שאינו אופיואיד, אותו נלוקסון אינו עושה דבר. הגוף אינו מייצר ״ריפוי״ כללי — הוא משחזר את הפרמקולוגיה שאליה הותנה. ובניסויים של מתן גלוי מול מתן סמוי נמצא שחלק ממשי מהשפעתה של תרופה נעלם כשנותנים אותה בלי שהמטופל יודע, ושלומר לאדם שמוזרק לו משכך כאבים, כשמוזרק לו מי מלח, שווה בכאב שאחרי ניתוח לכמות מדודה של מורפין.

הניסוי שכולם מצטטים בהקשר הזה הוא של טד קפצ׳וק מ־2010: שמונים מטופלים במעי רגיז, שלושה שבועות, שבו נאמר למשתתפים במפורש שהכדור ריק — ובכל זאת נמדד שיפור. הפרט שכמעט אף אחד אינו מצטט הוא מה בדיוק נאמר להם: שאלה ״כדורי פלצבו עשויים מחומר אינרטי, כמו כדורי סוכר, שנמצאו במחקרים קליניים כמשפרים משמעותית תסמיני מעי רגיז דרך תהליכי ריפוי עצמי של גוף ונפש״. שני חצאי המשפט נאמרו; רק הראשון מצוטט. מטא־אנליזה מ־2021 על שלוש עשרה עבודות כאלה מצאה גודל אפקט 0.72 — ומציינת בעצמה ש״כל תוצאות המדידה העיקריות שנכללו מבוססות על דיווח עצמי״. עבודה אחת בלבד מדדה תוצאה אובייקטיבית, והיא לא הראתה דבר, למרות שיפור מדווח.

ולצד זה עומד אחיו התאום, שאת שמו טבע ב־1961 הרופא וולטר קנדי מן הלטינית ״אזיק״. הניסוי המתוכנן ביותר בנושא הוצג בנובמבר 2020: שישים אנשים שהפסיקו ליטול סטטין בגלל תופעות לוואי קיבלו כל אחד ארבעה בקבוקים עם תרופה, ארבעה עם פלצבו, וארבעה ריקים לגמרי, חודש כל אחד בסדר אקראי, ודיווחו ציון תסמינים יומי. התוצאות: בחודשי הבקבוק הריק 8.0. בחודשי התרופה 16.3. בחודשי הפלצבו 15.4 — כלומר תשעים אחוזים מנטל התסמינים שיוחס לתרופה הופיע גם בלעדיה. שימו לב מה הניסוי הזה הוסיף ומה הוא לא אמר. הוא הוסיף בדיוק את הבקבוק הריק שחסר לביצ׳ר. והוא לא אמר שהתסמינים דמיוניים: הם נמדדו, הם אמיתיים, והשאלה שנותרה פתוחה היא מקורם ולא קיומם.

ואם כבר מדובר בכוח ההצעה, שווה לדעת מה נמדד ומה לא. על צבע הכדורים פורסמה ב־1996 סקירה שמצאה שצבעים חמים נתפסים כמעוררים וקרירים כמרגיעים — ושניסויי היעילות עצמם ״הראו הבדלים לא עקביים בין צבעים״. על המחיר הראיה טובה יותר: ב־2008 קיבלו שמונים ושניים מתנדבים שוקים חשמליים מכוילים ואחריהם כדור. למי שנאמר שהכדור עולה שני דולר וחצי, שמונים וחמישה אחוזים דיווחו על הפחתת כאב; למי שנאמר שהוא הוזל לעשרה סנט, שישים ואחד אחוזים. אותו כדור בדיוק. ולבסוף, על העיוורון עצמו: סקירה מ־2022 שבדקה מאה חמישים וארבעה ניסויים של תרופות נוגדות דיכאון מצאה שרק אחד עשר מהם, כשבעה אחוזים, בדקו בכלל אם העיוורון החזיק. ובאלה שכן בדקו — הוא החזיק. הכישלון כאן אינו בשלמות הניסויים אלא בכך שתשעים ושלושה אחוזים מהם מעולם לא טרחו לבדוק. וזה, במשפט אחד, מה שהפרק הזה מלמד לשאול על כל טענה רפואית שתפגשו.