מה הגוף עושה לתרופה

הפיזיולוג השוודי טורסטן טאורל פרסם ב־1937 שני מאמרים סמוכים באותו כרך, האחד על מתן לווריד והשני על כל שאר הדרכים, ובהם הציע דבר שנשמע היום טריוויאלי ואז לא היה: אפשר לתאר את מסעה של מולקולה בגוף במשוואות. לא את השפעתה — את מסעה. מאותו רגע יש לתחום שני חצאים. החצי האחד שואל מה התרופה עושה לגוף, וזה מה שהפרקים הקודמים עסקו בו. החצי השני שואל מה הגוף עושה לתרופה, והוא זה שקובע כמה ממנה בכלל מגיעה לשם. את החצי הזה נהוג לפרק לחמישה שלבים: שחרור מן הצורה שבה היא ניתנה, ספיגה, התפזרות ברקמות, פירוק כימי, והפרשה החוצה.

השלב הראשון מכיל מכס. כל מה שנבלע נספג מן המעי אל וריד השער ומגיע לכבד לפני שהוא מגיע לשאר הגוף — תחנת ביקורת אחת חובה, שאין דרך לעקוף אותה בדרך הזאת. ובכבד, ולא רק בו, יושבים אנזימים שמשנים מולקולות. התוצאה היא שמתוך כמות שנבלעה, חלק אובד עוד בספיגה, חלק נוסף משתנה כבר בדופן המעי, וחלק שלישי משתנה בכבד; מה שמגיע בסוף אל מחזור הדם הכללי הוא מכפלה של שלושת השרידוּיות האלה. לחומר בשם פלודיפין, למשל, מגיעים בדרך זו כחמישה עשר אחוזים בלבד. אותה מולקולה בדיוק, אם היא מוזרקת, אינה משלמת את המכס הזה כלל — לא מפני שההזרקה ״חזקה יותר״, אלא מפני שהמסלול אחר.

מי שגובה את המכס התגלה ב־1958, בשתי מעבדות בנפרד, כ״פיגמנט חריג שנקשר לפחמן חד־חמצני ושיא הבליעה שלו בארבע מאות וחמישים ננומטר״. השם שנדבק לו נגזר ישירות מן המשפט הזה: פ׳ על שם פיגמנט, והמספר על שם הצבע. זהו שם שמתאר גוון ולא תפקיד — כאילו קראו למשפחת מנועים ״אפור מט״. בין 1962 ל־1964 הוכח שמדובר בחלבון נושא ברזל, וב־1963 נמצא לראשונה מה הוא עושה בפועל. בגנום האנושי יש כחמישים ושבעה גנים למשפחה הזאת, אבל חמישה מהם עושים את רוב העבודה על תרופות, ואחד מהם לבדו אחראי לכמחצית מכל מה שמפורק.

השלב האחרון נמדד בזמן מחצית החיים — כמה זמן לוקח עד שכמות החומר בדם קטנה בחצי. כמו אמבטיה שהפקק שלה מוצא למחצה: אם פותחים ברז קבוע, המים עולים מהר בהתחלה ואז מתיישרים, ואחרי ארבע או חמש מחציות המפלס מפסיק לעלות. אותה מתמטיקה בדיוק פועלת גם בכיוון ההפוך: אחרי חמש מחציות נעלמו כתשעים ושבעה אחוזים, ואחרי שבע כתשעים ותשעה. מה שראוי לראות הוא הטווח. אדנוזין נעלם בפחות מעשר שניות. לחומר בשם בדקווילין זמן מחצית חיים של מאה שישים וחמישה ימים. אם חייו של הראשון היו שנייה אחת, חייו של השני היו נמשכים כארבע מאות וחמישים שנה. שניהם נקראים ״תרופה״, ותשעה סדרי גודל מפרידים ביניהם.

וישנו מקום אחד בגוף שאליו רוב המולקולות אינן מגיעות, וההיסטוריה שלו מלמדת משהו על איך נבנה ידע. פאול ארליך הזריק ב־1885 צבעים לבעלי חיים וראה שהמוח נשאר לא צבוע. הוא הסיק שהסיבה היא זיקה של רקמות לצבע, ודחה במפורש את ההסבר שכולנו מכירים היום: ״אינני מסוגל לקבל שאנדותל כלי הדם, כשלעצמו, ממלא תפקידים שונים באיברים שונים״. אדווין גולדמן הראה ב־1909 שצבע שהוזרק לדם אינו צובע את המוח, וב־1913 שאותו צבע בדיוק, כשהוא מוזרק ישירות לנוזל שסביב המוח, כן צובע אותו — ותלה את ההסבר במקלעת הדמים ולא בנימים. שניהם ראו את התופעה; אף אחד מהם לא אמר את המסקנה שהיא נקראת על שמו. וכשהמבנה זוהה סוף סוף, התברר שאינו חומה עם חור אלא חומה עם דלתות מאוישות. לבודופה חוצה משום שצורתה מספיק דומה לחומצת אמינו גדולה כדי לנסוע על נשא שקיים שם דווקא כדי להכניס חומצות אמינו; דופמין עצמו אין לו דלת. זה הרעיון: לשלוח פנימה את חומר הגלם ולתת למוח לבשל. תרופות גדולות מבוססות חלבון אינן חוצות כלל.

והסיפור האחרון בפרק הזה הוא תאונת מעבדה. ב־1989 בדק הפרמקולוג הקנדי דיוויד ביילי אם אלכוהול משפיע על חומר מסוים, ונתן למשתתפים מיץ אשכוליות רק כדי להסתיר את טעם האלכוהול. התוצאה הייתה מוזרה מכדי לייחס אותה לאלכוהול, והוא בדק על עצמו: ״פעם אחת לקחתי את התרופה עם מים, ואז לקחתי אותה עם מיץ אשכוליות. רמות התרופה שלי היו גבוהות פי חמישה עם המיץ. זה היה רגע אאוריקה גדול״. העבודה פורסמה ב־1991. המנגנון, כפי שהתברר אחר כך, הוא הדבר היפה כאן: המיץ אינו נוגע כמעט באנזים שבכבד, אלא משבית דווקא את העותק שיושב במעי הדק — ולא חוסם אותו אלא הורס את מולקולת האנזים עצמה, כך שההשפעה נמשכת עד יממה ואינה תלויה בכך שהמיץ עדיין שם. בניסוי שדיווח ביילי, כוס אחת העלתה את החשיפה לאותו פלודיפין לכדי מאתיים שישים ושבעה אחוזים מן הביקורת. ואותו תרגיל בדיוק נעשה גם בכוונה: יש מולקולות שתפקידן היחיד בתכשיר הוא להשבית את אותו אנזים כדי שהמולקולה השנייה תשרוד את המעבר. אחת התגליות המקריות ביותר בתחום ואחת ההחלטות המתוכננות ביותר בו הן אותו מנגנון, משני כיווניו.