סטטינים, או עובש שנדחה וקיבל פרס

אקירה אנדו נולד ב־1933 בחווה בצפון יפן והתאהב בפטריות בילדותו. הוא הצטרף לחברת התרופות סנקיו ב־1957, ואחרי כמה שנים על אנזימים של פרי הפנה את תשומת לבו לייצור הכולסטרול בגוף. את ההשראה הוא תולה במה שלמד בשנות הלימודים על הדרך שבה נמצא הפניצילין בעובש, ומכאן במחשבה שפטריות עשויות להיות מקור לחומרים פעילים. בתחילת שנות השבעים הוא התחיל לסרוק — כששת אלפים זני מיקרואורגניזמים, בשיטת בדיקה דו־שלבית שתוכננה כך שרק מעכב שפועל בשלב מוקדם מאוד במסלול הייצור ישרוד את שני השלבים. ביולי 1973 הוא בודד חומר מפטרייה אחת. הסריקה נמשכה שנתיים.

הסיבה שהתכנון של הבדיקה היה חכם נמצאת באנזים שנבחר כמטרה. במסלול ייצור הכולסטרול יש שלב אחד שנקרא ״הצעד המחייב״: כל מה שעובר אותו כבר לא יכול להפוך לשום דבר אחר. זהו המקום ההגיוני היחיד לעצור. ומה שהתברר כשצולם המבנה ב־2001 הוא יפה במיוחד: למולקולה שאנדו מצא יש חלק שצורתו דומה לחומר המוצא של אותו אנזים, והוא מתיישב בדיוק במקומו — ואילו שאר המולקולה, חלק נוקשה ודוחה מים, נכנס לחריץ שנפתח באנזים רק כשקצהו מתפרק מסדרו. האנזים ממש משנה את צורתו כדי להחזיק את המתחזה. והמתחזה נקשר חזק פי אלפים מחומר המוצא האמיתי, ולעולם אינו מגיב.

אבל זה עדיין לא מסביר למה הכולסטרול בדם יורד, והתשובה הגיעה ממקום אחר לגמרי. מייקל בראון וג׳וזף גולדשטיין קיבלו את פרס נובל לשנת 1985 על גילוי לולאת המשוב: לתאים יש על פניהם קולטנים שקולטים מן הדם את החלקיקים נושאי הכולסטרול, ומספר הקולטנים אינו קבוע — כשנכנס כולסטרול רב, התא מוריד קולטנים; כשחסר, הוא מעלה. ומכאן: כשחוסמים את הייצור הפנימי, תאי הכבד ״רעבים״, מגדילים את מספר הקולטנים, והקולטנים האלה שואבים מן הדם. ההשפעה על הדם אינה תוצאה ישירה של החסימה — היא תוצאה של התרמוסטט של התא עצמו. הודעת הפרס של 1985 מזכירה במפורש את החומרים האלה כדרך להעלות את מספר הקולטנים.

ובדרך כמעט הכול נכשל. ב־1974 קיבלו חולדות את החומר שבעה ימים, והכולסטרול בדמן לא ירד כלל; אנדו וקבוצתו הראו שהסיבה היא אותה לולאת משוב בדיוק, פועלת בכיוון ההפוך. באביב 1976 פנה אנדו לפתולוג בחברה שגידל תרנגולות מטילות למחקר אחר, וזה הסכים לשיתוף פעולה. אצל התרנגולות ירד הכולסטרול בשלושים וארבעה אחוזים בתוך שבועיים, ואחר כך אושר בכלבים ובקופים. באוגוסט 1977 פנה רופא מבית החולים של אוניברסיטת אוסקה ושאל אם אפשר להשתמש בחומר אצל מטופלת אחת. בפברואר 1978 החל הטיפול: אישה בת שמונה עשרה שרמת הכולסטרול בדמה הייתה אלף מיליגרם לדציליטר, והיא ירדה זמנית לכשבע מאות. היא הייתה האדם הראשון בעולם שקיבל חומר מן הקבוצה הזאת.

ובאוגוסט 1980 הכול נעצר. סנקיו כינסה את הרופאים והודיעה על השעיית הפיתוח. הנימוק שנמסר: בניסוי רעילות ארוך, שבו קיבלו כלבים את החומר במשך שנתיים, לא נמצא דבר בקבוצה שקיבלה את הכמות הנמוכה — אך בקבוצות שקיבלו כמות גדולה פי ארבעה ופי שמונה נמצאו לימפומות. דוח הרעילות ההוא מעולם לא פורסם. כל מה שידוע לציבור מגיע מתיאורו של אנדו עצמו, והוא כתב על כך שלושים שנה אחר כך משפט שראוי לצטט במלואו: ״כך שנראה שבין אם לימפומות אכן זוהו ובין אם לא, סנקיו יכלה להמשיך בפיתוח על ידי הגבלת המינון המרבי״. מגלה הקבוצה כולה, עשורים אחר כך, עדיין אינו בטוח מה הרג את התרופה שלו. חברת מרק, שמצאה באותן שנים מולקולה כמעט זהה שנבדלת בקבוצה כימית אחת, עצרה גם היא. את העסק החזירו לפעולה שלושה דברים נפרדים: תוצאות מוצלחות שפורסמו ביפן ב־1981, החלטה מסחרית של מרק ב־1984, ופרס נובל של 1985 שהפך את המנגנון למכובד. האישור הראשון ניתן ב־1987. ולעניין הקרדיט: אנדו כן רשום כממציא הראשון בפטנט האמריקאי שהוגש ב־1974 ואושר ב־1976 — הפטנט היה בבעלות החברה, ולפי כל המקורות המשניים הוא לא נהנה מן התגלית כלכלית מעולם.

וכאן היחידה עוברת מהיסטוריה לוויכוח חי, והיא לא תכריע בו. מצד אחד עומדת קבוצת מטא־אנליזה בריטית שפרסמה ב־2016 חשבון סיכון־תועלת מפורט, וב־2026 סקירה של עשרים ושלושה ניסויים — מאה עשרים ושלושה אלף תשע מאות וארבעים משתתפים בתשעה עשר ניסויים מול פלצבו — שמסקנתה היא שרוב תופעות הלוואי המופיעות בעלון לצרכן לא אוששו, שתסמיני שריר עולים בשנה הראשונה בלבד ובשיעור של כאחוז, ושיש עלייה קטנה בתפקודי כבד ובסוכר. מן הצד השני אין מי שטוען שהנתונים מזויפים, אלא טענה אחרת לגמרי: שאי אפשר לבדוק אותם. קרדיולוגית אמריקאית ביקשה לפני כחמש עשרה שנים את נתוני המשתתפים הפרטניים ונענתה בשלילה, בנימוק שהקבוצה מחזיקה אותם עבור התעשייה והתעשייה אינה מתירה שיתוף; חוקרת אתיקה אוסטרלית מנסחת את המבנה בפשטות — הנתונים הם משאב של חברות התרופות, הן שילמו עליו, והן שומרות עליו. תשובת הקבוצה אינה הכחשה אלא אמירה על בעלות: הנתונים הועברו אליה לצורך המטא־אנליזות ולא לשחרור רחב, ומי שרוצה אותם שיפנה לכל ניסוי בנפרד. שתי הטענות אינן על אותו דבר — האחת על מה שהניסויים מראים, השנייה על מי רשאי לבדוק — ואפשר להחזיק את שתיהן ביד.

שני דברים נוספים ראוי לדעת לפני שמצטרפים לצד כלשהו. ב־2013 פורסמו בכתב עת בריטי שני מאמרים שקבעו ששיעור תופעות הלוואי הוא שמונה עשרה עד עשרים אחוזים; המספר היה קריאה שגויה של מחקר תצפיתי יחיד, המחברים פרסמו תיקונים שמשכו אותו במאי 2014, ועדה בלתי תלויה דחתה באוגוסט אותה שנה דרישה למשוך את המאמרים כולם — וגם מתחה ביקורת על מי שדרש זאת. המספר עצמו עדיין מצוטט. ולצד זה יש ראיה מסוג אחר: בניסוי שפורסם ב־2017 לא נמצא בשלב הכפול־סמיות עודף מובהק של תסמיני שריר לעומת פלצבו, ואילו בהמשך הפתוח של אותו מחקר, שבו כולם ידעו מי נוטל מה, נמצאו תסמיני שריר גבוהים בארבעים ואחד אחוזים. והניסוי המדויק ביותר בשאלה הזאת הוא זה שהוצג כבר ביחידה על הפלצבו — שנים עשר בקבוקים לכל משתתף, ארבעה מהם ריקים לגמרי.