לעכב אנזים, או איך עוצרים פס ייצור

כומר כפרי באוקספורדשייר בשם אדוארד סטון שלח ב־25 באפריל 1763 מכתב בן ארבעה עמודים לנשיא החברה המלכותית בלונדון. המכתב הוקרא בפני החברה ב־2 ביוני והודפס באותה שנה. סטון סיפר שלעס במקרה קליפת ערבה וְ״הופתע ממרירותה יוצאת הדופן״, שהזכירה לו את קליפת הצינצ׳ונה שהובאה מפרו. מכאן בנה טיעון: ״כיוון שעץ זה חפץ באדמה לחה או רטובה, שבה שכיחות הקדחות, ולפי הכלל הרווח שמחלות טבע רבות נושאות עמן את תרופתן״. הוא טחן את הקליפה לאבקה, נתן אותה — לפי דיווחו — ״לחמישים איש, ומעולם לא נכשלה בריפוי, למעט כמה קדחות סתוויות״. שלוש הערות על המשפט הזה. ״קדחות״ אצלו אינן כאב אלא חום מחזורי. ״אני מאמין״ הוא ניסוח של אדם שלא ניהל רישום. וההיגיון שלו — עץ לח למחלה לחה — שגוי לגמרי. התוצאה הייתה נכונה מסיבה שאין לה שום קשר לנימוק. גם שמו הודפס בכתב העת בטעות, אֶדמונד במקום אדוארד, והשיבוש נשאר במפתחות עד היום.

מהאבקה ההיא ועד למולקולה עברו מאה שלושים וארבע שנים, ועל מה שקרה בסופן מתנהל ויכוח היסטורי שלא הוכרע. הגרסה המוכרת אומרת שכימאי צעיר בחברת באייר בשם פליקס הופמן סינתז ב־10 באוגוסט 1897 חומצה אצטילסליצילית טהורה, והמניע היה אביו החולה. מקורו של הסיפור הזה הוא הערה זעירה בשולי ערך באנציקלופדיה שיצאה לאור בגרמניה הנאצית ב־1934. ב־1949 פרסם ארתור אייכנגרין, שהיה אז ראש המחקר הכימי בבאייר, גרסה אחרת: הוא שהורה להופמן לסנתז את החומר, והוא שדחף אותו קדימה אחרי שהפרמקולוג הראשי דחה אותו. אייכנגרין, יהודי, כתב חלק מן הדברים בזמן שהיה כלוא בטרזיינשטדט ב־1944; הוא שוחרר במאי 1945 ומת ב־1949, השנה שבה הופיע המאמר. ב־2000 פרסם היסטוריון הרפואה וולטר סניידר בדיקה מחודשת בכתב העת הבריטי לרפואה וקבע שגרסת אייכנגרין היא המהימנה, בין היתר משום שיומן המעבדה של אותו פרמקולוג מראה שחזר לבדוק את החומר רק כשנה וחצי אחר כך. זה טיעון היסטורי חזק, לא מסמך — וראוי לספר את שתי הגרסאות ולא להחליף מיתוס אחד באחר.

ואיש מהם לא ידע למה החומר עובד. את זה הסביר ג׳ון ויין ב־23 ביוני 1971, במאמר קצר בכתב עת בריטי, שקבע כי ״ניסויים בריאות שרקן מרמזים שחלק מן ההשפעות הטיפוליות של נתרן סליצילט ושל תרופות דמויות אספירין נובעות מעיכוב הסינתזה של פרוסטגלנדינים״. ב־1982 הוענק על כך פרס נובל. מ־1763 ועד 1971 חלפו מאתיים ושמונה שנים בין הרגע שבו אנשים השתמשו בדבר לבין הרגע שבו מישהו ידע מה הוא עושה. אותו דפוס בדיוק חוזר בפניצילין: התגלה ב־1928, ומנגנון פעולתו הוסבר ב־1965, שלושים ושבע שנים אחר כך.

וכאן ההבדל שכל הפרק הזה קיים בשבילו. קולטן הוא מקלט הודעות; אנזים הוא פס ייצור. לחסום קולטן פירושו שהודעה שנשלחה אינה נשמעת. לעכב אנזים פירושו שחומר שהיה מיוצר אינו מיוצר. אספירין אינו מונע מן הגוף לשמוע על כאב, הוא מונע ממנו לייצר פרוסטגלנדינים — מולקולות שהן עצמן הודעות. התוצאה הסופית עשויה להיראות דומה, וההיגיון שונה לגמרי: תרופות קולטן פועלות על מידע, תרופות אנזים פועלות על מלאי. הבלבול בין השניים הוא הטעות הנפוצה ביותר בכל הסבר עממי לפעולת תרופות.

לעיכוב יש שתי צורות שכדאי להכיר, ושתיהן נראות בעין. בעיכוב תחרותי המולקולה מתיישבת בדיוק במקום שאליו אמור להיכנס חומר המוצא, ולכן היא מפריעה בדלת: אם מציפים את המערכת בחומר מוצא, הוא דוחק אותה החוצה והייצור חוזר לקצבו המלא. בעיכוב בלתי תחרותי המולקולה נקשרת במקום אחר לגמרי על האנזים ומעוותת אותו מן הצד; שם אין מה להציף, כי הציר כפוף. דוגמה מתועדת יפה לסוג הראשון היא עבודתו של הביוכימאי היפני אקירה אנדו, שסרק בתחילת שנות השבעים כששת אלפים תרכיזים של פטריות וּמצא ביולי 1973 חומר שמייצר אחת מהן. הסיבה שהוא פועל היא שצורתו מחקה את חומר המוצא של אנזים מסוים, ולכן האנזים מקבל אותו בטעות. לסוג השני שייכים חומרים כמו ציאניד, שאינו מתחרה על שום דלת אלא משתק אנזים נשימתי מבחוץ.

והחלוקה השנייה, שהיא בעצם החשובה יותר: יש מעכבים שעוזבים ויש כאלה שנשארים. אספירין אינו יושב באנזים, הוא מלחים אליו קבוצה כימית — שינוי בלתי הפיך של המולקולה עצמה. פניצילין עושה משהו דומה בחיידק: ב־1965 הראו טיפר וסטרומינג׳ר שצורתו מחקה את חומר המוצא של האנזים שבונה את דופן החיידק, וברגע שהאנזים תופס אותו הוא נקשר אליו לצמיתות. במקרים כאלה אין להמתין שההשפעה תחלוף, כי היא אינה חולפת: היא נגמרת רק כשהתא מייצר אנזים חדש במקום המושבת. וכאן נמצא הפרט המדויק ביותר בפרק הזה. תא רגיל פשוט בונה עותק חדש. טסית דם אינה יכולה — אין לה גרעין, ולכן אין לה שרטוט, ולכן אין לה ייצור. אנזים שהושבת בתוכה נשאר מושבת כל עוד היא קיימת, והתפקוד חוזר רק ככל שמח העצם מייצר טסיות חדשות. מעכב הפיך מתפוגג; מעכב בלתי הפיך מאריכים ממנו ימים, לא ממתינים לו.

ולסיום, סייג שמגיע דווקא ממי שחוקר את החומר הזה עשרות שנים. הסבר שלם ומספק הוא בדרך כלל סימן שמשהו נחתך: חומצה סליצילית נקשרת למספר גדול של חלבונים אנושיים נוספים מעבר לאותו אנזים אחד, וגם בצמחים היא נקשרת לעשרות. ״אספירין מעכב אנזים״ הוא משפט נכון, והוא אינו כל האמת. זה בדיוק המרחק בין הסבר שאפשר ללמד לבין מה שבאמת ידוע, וכדאי להחזיק את שניהם ביד בלי לוותר על אף אחד מהם.