המנעול, המפתח, והרעיון שלקח מאה שנה

פיזיולוג צעיר בקיימברידג׳ בשם ג׳ון לנגלי טיפטף ב־1878 שני חומרים צמחיים על בלוטת הרוק של חתול וראה שהם מבטלים זה את זה. אטרופין עוצר את הפרשת הרוק, פילוקרפין מגביר אותה, וכשנותנים את שניהם יחד התוצאה תלויה ביחס שביניהם. מזה הסיק מסקנה שנשמעת היום מובנת מאליה ואז הייתה נועזת: ״קיים חומר או חומרים בקצות העצב או בתאי הבלוטה, שאטרופין ופילוקרפין מסוגלים ליצור איתם תרכובות״. הוא לא ידע מהו חלבון. הוא לא יכול היה לראות דבר. הוא הסיק שיש שם משהו מעצם העובדה ששני חומרים נאבקים על אותו מקום. עשרים ושבע שנים אחר כך, אחרי ניסויים עם ניקוטין וקוּרָרֶה על שריר של תרנגולת, נתן לדבר הזה שם: החומר הקולט.

בגרמניה, באותן שנים בדיוק, עבד פאול ארליך על שאלה אחרת — למה נוגדן מזהה רעלן אחד ולא אחר — והציע ב־1897 את ״תורת שרשראות הצד״: לתא יש זיזים כימיים, והרעלן נתפס באחד מהם. ב־1900 החליף את שם הזיז במילה ״קולטן״, ורק ב־1907 הרחיב את הרעיון מרעלנים לתרופות. המשפט שנשאר ממנו הוא ״גופים אינם פועלים אלא אם כן נקשרו״ — חומר עושה משהו רק כשהוא מחובר למשהו. שימו לב לסדר: לנגלי הקדים את ארליך בתשע עשרה שנים, והמילה שבה כולנו משתמשים היא של ארליך. זה דפוס קבוע בהיסטוריה של מדע, שבו מי שנתן את השם מקבל בדיעבד גם את הרעיון.

ובכל זאת, במשך שני דורות נוספים הקולטן היה פנקס חשבונות ולא חפץ. בשנות הארבעים חילק הפרמקולוג האמריקאי ריימונד אלקוויסט את התגובות לאדרנלין לשתי משפחות, אלפא ובטא, לפי סדר העוצמה שבו חומרים שונים משפיעים על רקמות שונות. החלוקה הזאת מחזיקה מעמד עד היום. אלקוויסט עצמו כתב עליה משפט שראוי להיחרט: ״מבחינתי אלה מושג מופשט שנהגה כדי להסביר תגובות שנצפו״. אדם מחלק את העולם לשתי משפחות של קולטנים ומודיע באותה נשימה שאיננו יודע אם הם קיימים בכלל.

מה שהפך את הפנקס לחפץ היה רעל נחש ודג חשמלי. ארס הקְרַייט הרב־טבעתי מכיל חלבון שנקשר לקולטן האצטילכולין ואינו משחרר אותו; החוקר הטאיוואני צ׳ן־יוּאן לי, שחקר את הארס, הביא אותו למעבדתו של ז׳אן־פייר שנז׳ה במכון פסטר. שנז׳ה השתמש בו כדי לתפוס את הקולטן באיבר החשמלי של צלופח — רקמה שבה הקולטנים האלה צפופים במיוחד. ביולי 1970 פורסמה העבודה שהראתה שמדובר בחלבון ממשי שאפשר לבודד; בפברואר 1971 אישרה אותה קבוצה אחרת באופן עצמאי, ובתחילת שנות השמונים כבר פוענח רצף היחידות שממנו הוא בנוי. מהמשפט של לנגלי ועד החלבון שבמבחנה עברו תשעים ושתיים שנים.

מכאן אפשר לנסח את כל אוצר המילים בשתי מילים. זיקה היא עד כמה מולקולה נקשרת. יעילות היא מה היא עושה לקולטן אחרי שנקשרה. שתי התכונות נפרדות לחלוטין, וכל השאר נגזר מהן. מפעיל נקשר ומפעיל. חוסם נקשר ואינו מפעיל — זיקה גבוהה, יעילות אפס — ובכך מונע ממולקולה אחרת להתיישב שם. מפעיל חלקי נקשר ומפעיל עד תקרה נמוכה, ולכן, באופן שנראה סותר, הוא מחליש את התגובה במקום שבו כבר פועל מפעיל מלא ומחזק אותה במקום שבו אין כזה. הדוגמה הנקייה ביותר לתכנון לפי ההיגיון הזה היא של הרופא הסקוטי ג׳יימס בלק, שהציג ב־1964 את המולקולה הראשונה שנקשרת לקולטן הבטא של אלקוויסט בלי להפעיל אותו, ואחר כך חזר על אותו תרגיל: זיהה ב־1972 משפחה שנייה של קולטנים להיסטמין, ובנה ב־1975 מולקולה שנקשרת גם לה. פרס נובל שקיבל ב־1988 ניתן ״על גילוי עקרונות חשובים לטיפול בתרופות״ — לא על תרופה אחת אלא על שיטה.

ושלוש פעמים התברר שהתמונה הנקייה הזאת פשוטה מדי. ראשית, קולטנים אינם שקטים עד שמגיעה מולקולה: חלקם משדרים מעט גם כשאין דבר שנקשר אליהם. ב־1989 הראו קוסטה והֶרץ שחומר שסווג כחוסם דוחף את הפעילות אל מתחת לקו הבסיס — לא אפס אלא מינוס. זה נקרא מפעיל הפוך, ובבדיקה חוזרת התברר שחומרים רבים שנחשבו חוסמים טהורים מתנהגים כך, ובהם דווקא זה של בלק. שנית, ב־1993 וב־1998 פורסמו עבודות שמדדו שני מסלולים תוך־תאיים של אותו קולטן בו־זמנית וקיבלו סדר עוצמה הפוך בין אותן מולקולות עצמן. כלומר יעילות אינה תכונה של התרופה כלל, אלא של השילוש תרופה–קולטן–מסלול. ושלישית, הדימוי עצמו. ״מנעול ומפתח״ הוא ניסוח של הכימאי אמיל פישר מ־1894, והוא מצוין להסבר סגוליות — למה מולקולה שכמעט מתאימה אינה עושה דבר. אבל מנעול אינו משנה את צורתו כשהמפתח נכנס, והקולטן כן; ובקולטן שבודד שנז׳ה, המקום שאליו נקשר החומר נמצא במרחק מן התעלה שהוא פותח. מפתח שפועל מכך שמחזיקים אותו ליד המנעול אינו מפתח.

ב־2011 צולם לראשונה קולטן כזה בתוך המעשה עצמו: קשור להורמון מצד אחד, ולחלבון שמעביר את ההודעה פנימה מן הצד השני. שנה אחר כך קיבלו על כך רוברט לפקוביץ׳ ובריאן קובילקה את פרס נובל לכימיה. שווה לעצור ולראות מה בדיוק השתנה בין 1878 ל־2011. לנגלי הסיק שיש שם משהו. ארליך נתן לו שם. אלקוויסט חילק אותו לסוגים והודה שאיננו יודע אם הוא קיים. שנז׳ה הוציא אותו מתוך הדג. קובילקה צילם אותו בפעולה. אף שלב לא ביטל את קודמו, וגם הדימויים אינם מחליפים זה את זה: מנעול ומפתח, התאמה מושרית, והיצמדות לצורה שכבר מתקיימת ממילא — שלושתם מקרי קצה של אותו סיפור, ולא שלושה דורות שבהם האחרון צודק.